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原因不明の不妊症例における子宮内授精後の妊娠予測因子:前向き研究

要約

はじめに。 子宮内授精(IUI)による制御卵巣刺激(COS)を受けている原因不明不妊症の症例における種々の予後因子の効果を見出した。 メソッド。 原因不明の不妊症の146例が含まれていた。 Iuiの最大3サイクルは、クエン酸クロミフェン/HMGで行われました。 排卵誘発剤は、最大の卵胞直径が>18mmであり、IUIは36時間後に計画されたときに与えられた。 黄体期のサポートは15日間与えられ、15日目に尿妊娠検査が行われ、7週目に超音波検査が行われ、妊娠は配達までフォローアップされた。 結果。 合計146のカップルが239サイクルのIUIを受けており、そのうち27は15日後にUPT陽性であった。 14.8%が第1期妊娠中絶をし、3.7%が異所性であった。 86.3%はシングルトン妊娠であり、13.6%は双子であった。 CPRは周期ごとの11.29%およびカップルごとの18.4%でした;LBRは周期ごとの9.2%でした。 刺激の持続時間()および治療サイクル数()を除いて、他の因子は有意な予後値を示さなかった。 結論。 原因不明の不妊のために、IUIは妊娠の立派なチャンスを提供している間IVFに移る前に必要とする時間を患者に与えるためにすることができます。

1. はじめに

原因不明の不妊症は、臨床医が不妊症の決定的かつ実証可能な原因を提供したり、そのための具体的な管理ラインを提供したりすることができないことが多いため、亜受精性カップルにとって厄介な状態である。 計画された性交による排卵誘発の役割は、すでに排卵している患者において議論の余地がある。 相同子宮内授精(IUI)または体外受精(IVF)による制御された卵巣刺激(COS)は、利用可能な治療選択肢のいくつかとなった。 ほとんどの場合受精または着床の不在は妊娠の不在に責任がある握られ、必然的にIVFは処置の論理的な選択としてみなされます。 このアプローチは、体外受精がまだ普遍的な受け入れを見つけていないインドのような国では、しばしばあまりにも積極的であると感じ IVFはまたインドのsubfertile人口のかなりのパーセントのための選択全然でないかもしれないより高価な処置です;IVF設備の準備ができた供給はまた示される 上記の要因を考慮して、かなりの数の症例において、IUIは、IVFに移行する前に、治療医およびカップルにとって最も実用的な治療選択であることが多い。 IUIは比較的安価で侵襲性の低い手順です; これは、”適切なタイミングで適切な場所に配偶子(精子および卵母細胞)の数を増やす”という原則に基づいています。”子宮内授精(IUI)による制御された卵巣刺激(COS)の成功率は、8と22%の間で変化する。 カップルの年齢、不妊の持続期間、BMI、精液パラメータ、刺激の持続期間、および子宮内膜の厚さのような様々な予後因子は、成功率への影響を見つけるために、過去に研究されてきた。 しかし、ほとんどの研究には、軽度の男性因子、子宮内膜症、無排卵、および子宮頸部因子のようなIUIのすべての適応症が含まれていました。 以下の研究は、IUIでCOSを受けている原因不明の不妊の症例における予後因子を見つけるために行われました。

2. 材料と方法

2014年1月から2015年12月の間に、三次ケアセンターの生殖医学部門で前向き研究が行われた。 IUIでCOSを受けている原因不明の不妊症の患者が研究に含まれていた。 研究の承認は倫理委員会から取られた。

原因不明の不妊症は、基本的な不妊検査(排卵周期、正常な子宮腔、子宮摘出術または腹腔鏡検査の少なくとも一つの特許管、およびWHO2010基準による正常な精液パラメータ)が正常であることが判明した場合と定義された。

この研究に含まれている患者は、20-40歳の年齢層の原因不明の不妊症の症例であり、総前卵胞数>10であり、過去にIUIを受けておらず、排卵トリガーの日に≥3個の卵胞を有していた。

子宮筋腫、腺筋症、または子宮内膜腫のようなTVで診断された子宮病理を有する患者は、研究から除外された。

最大3サイクルのIUIが行われました。 制御された卵巣刺激は、月経の2日目(卵巣嚢胞および子宮内膜厚<5mmの不在を確認した後)からクエン酸クロミフェン100mgを用いて、性腺刺激ホルモンHMG(Materna HMG、Emcure)75IUを用いて5日目から排卵トリガーの日まで交互に5日目に行った。 卵胞モニタリングは、排卵トリガーの日が決定された7日目から開始された。 排卵誘発剤は、注射hCG(Materna hCG、Emcure)5000IUを筋肉内に使用して最大卵胞直径が>18mmであり、36時間後にIUIが計画されたときに計画された。 夫は2-7日の禁欲と滅菌広い口の容器でオナニーによって精液サンプルを与えるように指示されました。

精液の調製は密度勾配法を用いて行った。 精液試料を液化させ、次いで8 0/4 0(Pureception,Sage IVF,Trumbull,USA)密度勾配を1:1の比で層状化し、2 0 0 0rpmで1 0分間遠心分離した。 上清を廃棄し、ペレットを0.5mL SPMと混合し、その後、別の円錐管中で2.5mL SPMと混合し、1500rpmで5分間遠心分離した。 上清を廃棄し、ペレットを再び0.5mLのSPMで層状にし、精子を摂氏37度で15分間泳ぐことができた。 0.5mLの上清を軟質IUIカテーテルに装填する。 洗浄前および洗浄後の精液分析は、WHO2010ガイドラインを使用して行われました。 以前は正常であったが、IUIの日に異常であることが判明した精液パラメータを有する患者は、研究から除外されなかった。

IuiはWallace soft IUIカテーテルを用いて完全膀胱を用いて経腹超音波検査指導の下で行われた。 患者は30分間わずかな頭の低い位置に横になるように求められた。 黄体期のサポートは、微粉化プロゲステロン膣座薬200mg15日間毎日二回の形であった。 妊娠率を計算するために、血清β hCGを1 5日目に行った。 100mIU/mLを超える値は陽性と考えられた。 超音波検査は、臨床妊娠率(CPR)を決定するために7週間で行われ、出生率(LBR)を計算するために配信までフォローアップしました。

年齢、結婚期間、刺激日数、直径14mm以上の優性卵胞の数、子宮内膜の厚さ、サイクル数、体格指数(BMI)、妊娠率、CPR、LBR、総運動率、および正常な精子形態の%が認められた。 15日目に陽性妊娠検査を受けたすべての患者は”陽性”群で考慮され、15日目に陰性妊娠検査を受けた患者は”陰性”群で考慮され、これら二つの群を比較した。

Student’s-testを定量的変数の平均の差に適用した。 周波数の差を調べるためにカイ二乗検定を適用した。

3. 結果

合計146組のカップルが239サイクルのIUIを受けており、そのうち27組は15日後にUPT陽性であった。 4人(14.8%)は第1期妊娠中絶をしていたが、1人(3.7%)は異所性であり、腹腔鏡下卵管切除術を受けなければならなかった。 19人(86.3%)は単妊娠であり、三人(13.6%)は双子であった。 CPRは周期ごとの11.29%およびカップルごとの18.4%でした;LBRは周期ごとの9.2%でした。 血清ベータhCGの結果に基づいて、サイクルは2つのグループに分けられた:陽性および陰性。

年齢、BMI、不妊期間、不妊の種類(一次または二次)のような人口分布は、両方のグループ(陽性および陰性)で同じであった。 172は一次不妊であり、67は二次不妊であった。 原発性(10.46%)および二次性不妊(13.43%)群(値0.503)の場合、妊娠率に有意差はなかった(表1)。

パラメータ
年齢(年) 28.15 ± 4.93 28.20 ± 4.22 0.951
夫の年齢(年) 32.74 ± 5.9 32.55 ± 4.83 0.856
BMI(kg/m2) 23.62 ± 3.46 23.42 ± 4.49 0.82
不妊の期間(年) 6.09 ± 3.91 6.12 ± 3.68 0.971
刺激の持続時間(日) 12.92 ± 2.99 11.43 ± 2.05 0.001
子宮内膜の厚さ(cm) 0.8 ± 0.16 0.75 ± 0.18 0.136
小胞/周期の数 2.14 ± 1.14 1.91 ± 0.96 0.077
精液:総運動性の一部分 10.38 ± 5.44 8.35 ± 4.98 0.05
精液:正常形態(%) 6.07 ± 1.17 5.8 ± 1.6 0.403
原発性不妊 18 (10.46) 154 0.503
二次不妊 9 (13.43) 58
サイクル数
1 23 123 0.045
2 4 64
3 0 25
⁢ 重要な値。
表1
239IUIサイクルの記述変数。

妊娠率は13歳からの年齢の増加とともに減少傾向があった。<25歳では7%、30-34歳では10.22%となったが、>35歳ではわずかに増加したが、差は有意ではなかった(値0.93)。

一次処理サイクルが146回、二次処理サイクルが68回、三次処理サイクルが25回ありました。 臨床妊娠率は、第一および第二のサイクルの間にそれぞれ15.75%および5.88%であったが、第三のサイクルの間に想像されたものはなかった。 この差は0.045の値で有意であった。 したがって、妊娠した患者の間では、85.19%が最初のサイクル中に妊娠し、わずか14%であった。81%は第2周期の間に想像され、第3周期の間にどれも。

トリガー日の優性卵胞の数()と子宮内膜の厚さ()は、両方のグループで類似していた。 ET<5mmを有する7人の患者がいたが、いずれも妊娠していなかったが、所見は有意ではなかった。 ただし刺激の持続期間は0.037の価値のnonconceivedグループ()と比較される想像されたグループ()でかなり長かった。

精液パラメータは、総運動率および形態学のような両方のグループで類似していた(値0.05および0.403、resp。).

4. ディスカッション

アメリカ生殖医療学会の実践委員会によると、基本的な不妊症のワークアップのためのガイドラインが公開されています。 それらは排卵の査定、hysterosalpingogram、夫の精液の分析、子宮腔の査定、および、示されたら、卵巣の予備およびlaparoscopyのためのテストを含んでいました。 原因不明の不妊は、したがって、基本的な不妊のワークアップが正常であることが判明したときに除外の診断です。 原因不明の不妊症の治療は、特定の欠陥または機能障害のための特定の治療法がないため、経験的であることが多い。 利用できる処置のさまざまな様相は子宮内の授精に先行しているclomipheneのクエン酸塩(CC)または性腺刺激ホルモンまたは性腺刺激ホルモンだけとのcc Iuiのない排卵の刺激は証拠の結合された分析がIUIのない排卵の誘導の40の周期が1つの余分妊娠を達成するように要求されたことを示したので 既に排卵の患者の卵巣の刺激の後ろの理論的な理由は利用できるテストの限定が原因で診断することができない微妙なovulatory欠陥を克服することである;同時に小胞の数を増加することは受精およびそれに続く妊娠率のチャンスを高める。 子宮内授精には、準備された精液サンプルを子宮腔に直接導入することが含まれ、診断されていない子宮頸部因子を迂回し、同時に実際の受精部位、すなわち卵管の近くの運動性精子の濃度を増加させる。 したがって、卵巣刺激とIUIとの組み合わせのアプローチが有用であることが判明している。 ASRM実践委員会は、原因不明の不妊患者のための様々な治療オプションの費用対効果を研究するために、以前に利用可能なデータの分析を発表しました。 分析は妊娠率/周期が増加すると同時にそう処置の費用をすることを示した。 IVFはより高い生きている生れと関連付けられるために見つけられましたが財政、社会的な、または個人的な理由のために患者はより少なく高く、より Pandianらによるコクランレビュー。 IVFに期待された管理、unstimulated IUIおよびIUI+gonadotropinsと比較されるより高い生きている生れがあることを述べました(clomiphene+IUIと前処理される)が、処置ナイーブの患者にIVFとIUI+gonadotropins/clomiphene間の生 年齢、不妊の期間、卵巣の予備および前の処置の歴史のようなカップルの要因に基づいて、処置の計画は個性化される必要があります。 したがって、原因不明の不妊症のために、IUIは、妊娠の立派なチャンスを提供しながら、IVFに移行する前に必要な時間を患者に提供するために行うこと IVFに移る前に助言されるべきである周期の数はずっとiuiの試みの数と累積妊娠率が増加すると同時に討論の問題である。 周期ごとの妊娠率が第3周期の後で非常に低いのでIUIの試験の数が3に限られるべきであることを提案する証拠があります。

シングルIUIとダブルIUIについては別の議論があります; いくつかの研究が行われているが、それらのほとんどは不妊のすべての原因が含まれています。 いくつかの研究では妊娠率の改善が認められていますが、統計的有意性がないため、ほとんどの無作為化試験では利益が否定されています。

本研究の目的は、原因不明の不妊症の場合の妊娠率に対する様々な予後因子の影響を研究し、患者のカウンセリングと患者の要因に基づいて利用可能な適切な治療選択肢を決定するのに役立つことであった。

本研究では、サイクル当たりの妊娠率は11%であった。 Isaら。 原因不明の不妊の場合には8.45%の妊娠率を発見しました。 Ashrafi et al. サイクル当たりの妊娠率は19.9%であり、原因不明の原発性不妊症、5年未満の期間、およびIMC(授精運動性精子数)>30×106の患者で最良の結果が見られた。

夫婦の年齢、特に女性の年齢は、Montanaro Gauciらのような多くの研究で重要な予測因子であることが判明している。 2001年に、2016年にAMIGOSのトライアルを受けた。 これらの研究に基づいて、加齢は卵母細胞数、卵母細胞の質、黄体機能、および子宮内膜に悪影響を及ぼし、したがって妊娠率を低下させると考えられて しかし、Isaらによる研究。 2014では、私たちの研究と同様の年齢と妊娠率の関連性は見つかりませんでした。 可能な説明は、患者が我々の研究で<40年であり、卵巣刺激が卵胞および子宮内膜の発達を改善し、結果として得られる良質の黄体が黄体期の欠陥を防

不妊の期間は、異なる研究で矛盾する所見を伴って研究された別の予後因子である。 Hansen et al. ら、kamath e t a l. Tomlinson e t a l. およびAshrafi e t a l. 独立した調査で減らされた成功率と関連付けられると不妊の延長された持続期間が見つけました。 本研究と同様に、Zainul e t a l. およびTay e t a l. 不妊期間に関連する有意性は認められなかった。

Nuojua-Huttunenらによる研究では、多胞体の成長は妊娠の可能性の改善と関連していることが判明している。、Ibérico et al. およびDickey e t a l. . しかし、多卵胞の成長は多胎妊娠のリスクと関連しているため、>3卵胞が支配的である場合(>14mm)、サイクルはキャンセルされます。 本研究では、優性卵胞/サイクルの数(対)は、想像した患者の間でより多かったが、その差は有意ではなかった。 妊娠の13.6%は双子でした。

体格指数も予後因子として研究されている。 肥満はホルモン性の環境に影響を与えるインシュリンおよび男性ホルモンに感受性の変更によるanovulatory不妊と関連付けられるためにありました。 Wangらによる研究では。 そしてDodsonおよびHaneyは私達の調査(価値0.08)に類似しているBMIとの連合を見つけられませんでした。 考えられる理由は、我々の研究例が無排卵ではなかったことである可能性がある。

子宮内膜の厚さは、妊娠した人でわずかに高いことが判明しました(0.8対0.7;値0.748)が、差は有意ではありませんでした。 同じような調査結果は前の調査によって見つけられました;但し他は重要な要因であるとendometrial厚さを見つけました。 87人の患者は、トリガーの日に子宮内膜の厚さが7未満であり、そのうち6人が妊娠した(妊娠率6.8%)。 薄いET群(<7mm)で想像した人の中で、刺激の平均持続時間は13日であったが、想像しなかった人は平均10.8日間刺激されたので、刺激の持続時間が増加するにつれて、子宮内膜に対するクロミフェンの負の効果は減少した。

男性因子の総運動率および形態は研究されたが、有意差はなかった(値0.05および0.403、resp.)は、Nuojua−Huttunenらによる研究と類似していることが見出された。 考えられる理由は、原因不明の不妊症群では、男性は正常な精子であった可能性がある。

IUIサイクル数は0.045の値で有意であることが判明しており、ほとんどの患者は第1サイクル中に考えられ、残りの患者は第2サイクル中に考えられ、第3サイクル中に考えられていない(表1)。 この研究の主な弱点は、非常に少数の患者が第三サイクルまでフォローアップされたように、小さなサンプルサイズと高いドロップアウト率です。 高い脱落率は、患者が治療に不満を持ち、注射および濾胞モニタリングのための繰り返し病院訪問に不満を抱いているため、計画の変更の可能性があ ランド他 治療が最初の三つのサイクルのために自由であったセンターでIVFプログラムの中退の理由を研究しました。

ドロップアウト率は、それぞれ第1サイクル、第2サイクル、第3サイクル後に26%、33%、66%であった。 第1サイクル後の脱落は予後不良によるものであったが、第三サイクル後は財政上の理由によるものであったことが見られた。

刺激の持続時間が成功と有意に関連していることが判明した()。 日は、想像した人の間で刺激の平均持続時間でした; すなわち、自然周期の頃に排卵が起こったとき、卵胞の成長は最適であり、おそらく子宮内膜は、より良い受容性およびしたがってより良い妊娠率を

我々の研究では、女性の年齢の増加に伴って成功率が低下する傾向が認められた(表2)が、>35歳のグループでは30-35歳に比べてわずかに良好であったが、このグループのサンプルサイズが小さいため()、その差は統計的に有意ではなかった可能性がある。 しかし、多くの研究では、40歳を超えた成功率の大幅な低下が報告されており、報告されている生きた出生率は1.4%と低くなっています。

年齢(年) 陽性 陰性 妊娠率
<25 7 44 13.7% 0.936
25-29 9 74 10.84%
30-34 9 79 10.22%
≥35 2 15 11.76%
表2
IUIアウトカムの年齢別の説明。

IUIの予測モデルを考案できれば,カップルや臨床医にとって有用であろう。 IUI後の妊娠のためのそのような予測モデルの1つは、Leushuisらによって外部的に検証されている。 しかし、それはまだ影響分析を欠いています; それはまた、貧しい差別(AUC0.59)を持っています。 将来的に正確で正確な予測モデルを開発できれば、夫婦の様々な要因に基づいて不妊治療の経過に関するガイドラインを策定するのに役立ちます。

この研究の制限は、排卵誘発のタイミングをスケジュールするためにLHサージが計算されなかったことでした。

5. 結論

原因不明の不妊症の治療は、しばしば困難です。 IUIおよびIVFのCOSは期待された管理と比較される成功のよりよいチャンスを提供する。 我々の研究では、刺激の持続時間と治療サイクル数が成功を有意に予測することが判明したCOS/IUIのための様々な要因を研究した。 私たちの研究のサイクルあたりの全体的な妊娠率は11.29%であり、生きた出生率は9.2%であり、86.3%はシングルトン妊娠であった。 他の変数のほとんどは、何の重要性も証明されませんでした。 原因不明の不妊の場合のIUIのCOSで見られる低い成功率がIVFは多数のIUI周期のための繰り返された病院の訪問が可能ではないかもしれない三次 よく定式化された予測モデルは、存在する要因に基づいて、治療する医師とカップルの両方の意思決定に役立つだろう。

競合する利益

著者らは、この論文の出版に関して競合する利益はないと宣言している。

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