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preditores de gravidez após inseminação intrauterina em casos de infertilidade inexplicável: um estudo prospectivo

resumo

introdução. O objetivo do estudo foi encontrar o efeito de vários fatores prognósticos em casos de infertilidade inexplicada submetidos a estimulação ovariana controlada (COS) com inseminação intra-uterina (IUI). Meios. Foram incluídos 146 casos de infertilidade inexplicável. Um máximo de 3 ciclos de IUI foram feitos com citrato de clomifeno/HMG. O gatilho da ovulação foi dado quando o maior diâmetro do folículo foi > 18 mm, e a IUI foi planejada 36 horas depois. O suporte da fase lútea foi administrado por 15 dias, o teste de gravidez na urina foi feito no dia 15, a ultrassonografia foi feita às 7 semanas e a gravidez foi acompanhada até o parto. Resultado. Um total de 146 casais foram submetidos a 239 ciclos de IUI dos quais 27 tiveram UPT positivo após 15 dias. 14,8% tiveram aborto no primeiro trimestre, enquanto 3,7% foram ectópicos. 86,3% eram gestações únicas e 13,6% eram gêmeas. A RCP foi de 11,29% por ciclo e 18,4% por casal; a RDC foi de 9,2% por ciclo. Além da duração da estimulação () e do número de ciclos de tratamento (), nenhum outro fator apresentou valor prognóstico significativo. Conclusao. Para infertilidade inexplicada, a IUI pode ser feita para fornecer aos pacientes o tempo que eles precisam antes de passar para a fertilização in vitro, proporcionando uma chance respeitável de gravidez.

1. Introdução

a infertilidade inexplicada é um estado vexatório para o casal subfertil, pois o clínico é muitas vezes incapaz de fornecer causa definitiva e demonstrável de infertilidade ou fornecer uma linha concreta de manejo para o mesmo. O papel da indução da ovulação com relação sexual planejada é controverso em pacientes já ovulando. A estimulação ovariana controlada (COS) com inseminação intrauterina homóloga (IUI) ou fertilização in vitro (FIV) tornou-se algumas das opções de tratamento disponíveis. Na maioria dos casos, a ausência de fertilização ou implantação foi considerada responsável pela ausência de Gravidez e, consequentemente, a fertilização in vitro é considerada uma escolha lógica de tratamento. Essa abordagem é frequentemente considerada muito agressiva em países como a Índia, onde a fertilização in vitro ainda não encontrou aceitação universal. A fertilização in vitro também é um tratamento mais caro que pode não ser uma opção para uma porcentagem significativa da população Subfertil Indiana; a disponibilidade pronta de instalações de fertilização in vitro também é um grande obstáculo para fornecer essa opção aos casos em que é indicada. Em vista dos fatores acima, em um número significativo de casos, a IUI é muitas vezes a escolha de tratamento mais prática para o médico assistente, bem como para o casal antes de passar para a fertilização in vitro. IUI é um procedimento relativamente menos caro e menos invasivo; baseia-se no princípio de “aumentar o número de gametas (espermatozóides e oócitos) no lugar certo no momento certo.”A taxa de sucesso da estimulação ovariana controlada (COS) com inseminação intra-uterina (IUI) varia entre 8 e 22% . Vários fatores prognósticos como Idade do casal, duração da infertilidade, IMC, parâmetros do sêmen, duração da estimulação e espessura endometrial foram estudados no passado para encontrar seu efeito na taxa de sucesso. No entanto, a maioria dos estudos incluiu todas as indicações para IUI como fator masculino leve, endometriose, anovulação e fatores cervicais. O estudo a seguir foi realizado para encontrar os fatores prognósticos em casos de infertilidade inexplicada submetidos a COS com IUI.

2. Material e métodos

um estudo prospectivo foi realizado no departamento de Medicina Reprodutiva em um centro de cuidados terciários entre janeiro de 2014 e dezembro de 2015. Pacientes de infertilidade inexplicável submetidos a COS com IUI foram incluídos no estudo. A aprovação para o estudo foi retirada do Comitê de ética.

infertilidade inexplicada foi definida como casos em que o trabalho básico de infertilidade (ciclos ovulatórios, cavidade uterina normal, pelo menos um tubo de patente em histerossalpingografia ou laparoscopia e parâmetros normais de sêmen de acordo com os critérios da OMS 2010) foi considerado normal.

os pacientes incluídos no estudo foram casos de infertilidade inexplicada da faixa etária de 20 a 40 anos, com contagem total de folículo antral >10, não foram submetidos a IUI no passado e tiveram ≤3 folículos no dia do gatilho da ovulação.

pacientes com patologia uterina diagnosticada em TVS como útero fibróide, adenomiose ou endometrioma foram excluídos do estudo.

um máximo de 3 ciclos de IUI foram feitos. A estimulação ovariana controlada foi feita usando citrato de clomifeno 100 mg a partir do dia 2 da menstruação (após confirmação da ausência de cisto ovariano e espessura endometrial <5 mm) por 5 dias com gonadotrofina HMG (matéria HMG, Emcure) 75 UI todos os dias alternados a partir do dia 5 até o dia do gatilho da ovulação. O monitoramento folicular foi iniciado a partir do dia 7 com base no qual o dia do gatilho da ovulação foi determinado. O gatilho da ovulação foi planejado quando o maior diâmetro do folículo foi >18 mm usando injeção hCG (matéria hCG, Emcure) 5000 UI por via intramuscular e IUI foi planejado 36 horas depois. Marido foi instruído a dar a amostra de sêmen por masturbação em um recipiente de boca larga estéril com abstinência de 2-7 dias.

a preparação do sêmen foi feita usando um método de gradiente de densidade. A amostra de sêmen foi permitida para liquefazer e, em seguida, em camadas mais de 80/40 (Pureception, Sage IVF, Trumbull, EUA) gradiente de densidade em uma proporção de 1 : 1 e centrifugado a 2000 rpm por 10 min. O sobrenadante foi descartado e o pellet foi misturado com 0,5 mL de SPM; foi então misturado com 2,5 mL de SPM em outro tubo cônico e centrifugado a 1500 rpm por 5 minutos. O sobrenadante foi descartado e o pellet foi novamente colocado em camadas com 0,5 mL de SPM e os espermatozóides foram autorizados a nadar a 37 graus Celsius por 15 minutos. 0,5 mL de sobrenadante é carregado em um cateter IUI macio. A análise do sêmen pré e pós – lavagem foi feita usando as diretrizes da OMS 2010. Pacientes com parâmetros de sêmen anteriormente normais, mas que se revelaram anormais no dia da IUI, não foram excluídos do estudo.

IUI foi feito sob orientação ultrassonográfica transabdominal com bexiga cheia usando cateter Wallace soft IUI. O paciente foi solicitado a deitar-se na posição baixa da cabeça por 30 minutos. O suporte da fase lútea foi na forma de supositório vaginal de progesterona micronizada 200 mg duas vezes ao dia durante 15 dias. O beta hCG sérico foi feito no dia 15 para calcular a taxa de gravidez. Valores acima de 100 mUI/mL foram considerados positivos. A ultrassonografia foi feita às 7 semanas para determinar a taxa clínica de gravidez (RCP) e seguida até o parto para calcular a taxa de natalidade ao vivo (LBR).

idade, Duração do casamento, dias de estimulação, número de folículos dominantes com mais de 14 mm de diâmetro, espessura endometrial, número de ciclos, Índice de Massa Corporal (IMC), taxa de gravidez, RCP, LBR, fração móvel total e % da morfologia espermática normal foram observados. Todos os pacientes que tiveram um teste de gravidez positivo no dia 15 foram consideradas “positivas” do grupo, enquanto os pacientes que tiveram um teste de gravidez negativo no dia 15 foram consideradas “negativas” do grupo e estes dois grupos foram comparados.

o teste de Student foi aplicado à diferença da média das variáveis quantitativas. O teste Qui-quadrado foi aplicado para estudar a diferença de frequência.

3. Resultado

um total de 146 casais foram submetidos a 239 ciclos de IUI dos quais 27 tiveram UPT positivo após 15 dias. Quatro (14,8%) tiveram aborto no primeiro trimestre, enquanto um (3.7%) foi ectópica e teve que passar por salpingectomia laparoscópica. 19 (86,3%) eram gestações únicas e três (13,6%) eram gêmeas. A RCP foi de 11,29% por ciclo e 18,4% por casal; a RDC foi de 9,2% por ciclo. Com base no resultado do beta hCG sérico, os ciclos foram divididos em dois grupos: positivo e negativo.

a distribuição demográfica como idade, IMC, duração da infertilidade, tipo de infertilidade (primária ou secundária) foi a mesma entre os dois grupos (positivo e negativo). 172 eram de infertilidade primária, enquanto 67 eram de infertilidade secundária. Não houve diferença significativa na taxa de gravidez nos casos do grupo primário (10,46%) e infertilidade secundária (13,43%) (valor 0,503) (Tabela 1).

Parâmetros Positivo Negativo valor
Idade (anos) 28.15 ± 4.93 28.20 ± 4.22 0.951
Marido de idade (anos) 32.74 ± 5.9 32.55 ± 4.83 0.856
IMC (kg/m2) 23.62 ± 3.46 23.42 ± 4.49 0.82
Duração da infertilidade (anos) 6.09 ± 3.91 6.12 ± 3.68 0.971
Duração do estímulo (dias) 12.92 ± 2.99 11.43 ± 2.05 0.001
espessura Endometrial (cm) 0.8 ± 0.16 0.75 ± 0.18 0.136
Número de folículos/ciclos 2.14 ± 1.14 1.91 ± 0.96 0.077
Sêmen: motilidade total fração 10.38 ± 5.44 8.35 ± 4.98 0.05
Sêmen: morfologia normal (%) 6.07 ± 1.17 5.8 ± 1.6 0.403
a infertilidade Primária 18 (10.46) 154 0.503
a infertilidade Secundária 9 (13.43) 58
número de Ciclo de
1 23 123 0.045
2 4 64
3 0 25
⁢ valor significativo.
Tabela 1
variáveis Descritivas para 239 ciclos de IIU.

houve uma tendência decrescente na taxa de gravidez com o aumento da idade de 13.7% em <25 anos de idade para 10,22% na faixa etária de 30-34 anos, mas aumentou ligeiramente na faixa etária de > 35 anos, embora a diferença não tenha sido significativa ( valor 0,93).

houve 146 ciclos de primeiro tratamento, 68 ciclos de segundo tratamento e 25 ciclos de terceiro tratamento. A taxa de gravidez clínica foi de 15,75% e 5,88% por ciclo durante o primeiro e segundo ciclo, respectivamente, enquanto nenhum foi concebido durante o terceiro ciclo. Essa diferença foi significativa com um valor de 0,045. Assim, entre os pacientes concebidos, 85,19% conceberam durante o primeiro ciclo, enquanto apenas 14.81% concebido durante o 2º ciclo e nenhum durante o 3º ciclo.

número de folículos dominantes () e espessura endometrial () no dia do gatilho foram semelhantes em ambos os grupos. Havia 7 pacientes que tinham ET < 5 mm; nenhum deles concebeu, mas o achado não foi significativo. No entanto, a duração da estimulação foi significativamente maior no grupo concebido () em comparação com o grupo não recebido () com um valor de 0,037.

parâmetros do sêmen como fração motil total e morfologia foram semelhantes em ambos os grupos (valor 0,05 e 0,403, resp.).

4. Discussão

de acordo com o Comitê de prática da Sociedade Americana de Medicina Reprodutiva, foram publicadas Diretrizes para o trabalho básico de infertilidade . Eles incluíram avaliação da ovulação, histerossalpingograma, análise do sêmen do marido, avaliação da cavidade uterina e, se indicado, testes de reserva ovariana e laparoscopia . A infertilidade inexplicada é, portanto, um diagnóstico de exclusão quando o trabalho básico de infertilidade é considerado normal. O tratamento da infertilidade inexplicada é muitas vezes empírico, pois não há tratamento específico para um defeito específico ou comprometimento funcional. As várias modalidades de tratamento disponíveis são tratamento expectante (relação sexual planejada com mudanças de estilo de vida), estimulação ovariana com citrato de clomifeno (CC) ou CC com gonadotrofinas ou apenas gonadotrofinas seguidas de inseminação intra-uterina e fertilização in vitro. A estimulação da ovulação sem IUI tem sido desencorajada ultimamente porque uma análise combinada das evidências mostrou que 40 ciclos de indução da ovulação sem IUI foram necessários para alcançar 1 gravidez extra . A razão teórica por trás de estimulação ovariana, já ovular paciente é superar a sutil ovulatória defeitos que não podem ser diagnosticados devido à limitação dos testes disponíveis; ao mesmo tempo, aumentando o número de folículos irá aumentar as chances de fertilização e gravidez subseqüente taxa. A inseminação intra-uterina envolve a introdução de amostra de sêmen preparada na cavidade uterina diretamente, ignorando qualquer fator cervical não diagnosticado e, ao mesmo tempo, aumentando a concentração de espermatozóides móveis perto do local real da fertilização, ou seja, a trompa de Falópio. Assim, a abordagem combinada da estimulação ovariana com IUI foi considerada útil. O ASRM practice committee publicou uma análise dos dados disponíveis anteriormente para estudar a relação custo-eficácia das várias opções de tratamento para pacientes com infertilidade inexplicada . A análise mostrou que, à medida que a taxa/ciclo de gravidez aumenta, o custo do tratamento também aumenta. Verificou-se que a fertilização in vitro está associada a um parto vivo mais alto, mas devido a razões financeiras, sociais ou pessoais, o paciente pode optar por uma opção menos cara e menos invasiva. Uma revisão Cochrane por Pandian et al. mencionou que a FIV tem maior nascimento vivo em comparação com o manejo expectante, IUI não estimulada e IUI + gonadotrofinas (pré-tratado com clomifeno + IUI), mas em pacientes sem tratamento prévio não há evidências conclusivas de diferença no nascimento vivo entre FIV e IUI + gonadotrofinas/clomifeno . Com base nos fatores do casal, como idade, duração da infertilidade, reserva ovariana e histórico de tratamento anterior, o plano de tratamento precisa ser individualizado. Portanto, para a infertilidade inexplicável, a IUI pode ser feita para fornecer ao paciente o tempo necessário antes de passar para a fertilização in vitro, proporcionando uma chance respeitável de gravidez. O número de ciclos que devem ser aconselhados antes de passar para a fertilização in vitro tem sido uma questão de debate, pois a taxa cumulativa de gravidez aumenta com o número de tentativas de IUI. Há evidências sugerindo que o número de ensaios de IUI deve ser limitado a 3, pois a taxa de gravidez por ciclo é muito baixa após o 3º ciclo .

há outro assunto de debate sobre IUI Simples versus dupla; vários estudos foram feitos, mas a maioria deles incluiu todas as causas de infertilidade. Alguns dos estudos encontraram melhora na taxa de gravidez, mas a maioria dos ensaios randomizados negou qualquer benefício, pois não há significância estatística ; portanto, no presente estudo, fizemos IUI única por ciclo.

o objetivo deste estudo foi estudar o impacto de vários fatores prognósticos na taxa de gravidez em casos de infertilidade inexplicada, para que possa ajudar no aconselhamento de pacientes, bem como decidir a opção de tratamento apropriada disponível com base em fatores do paciente.

no presente estudo, a taxa de gravidez por ciclo foi de 11%. Isa et al. encontrou taxa de gravidez de 8,45% em casos de infertilidade inexplicada. Ashrafi et al. encontrou taxa de gravidez por ciclo em 19,9%; melhores resultados foram encontrados em pacientes de infertilidade primária inexplicada, com duração inferior a 5 anos, e IMC (Contagem de espermatozóides móveis inseminados) > 30 × 106 .

a Idade do casal, especialmente a idade feminina, foi considerada um importante preditor em muitos estudos como Montanaro Gauci et al. em 2001 e julgamento AMIGOS em 2016 . Com base nesses estudos, acreditava-se que o avanço da idade afeta negativamente o número de oócitos, a qualidade do oócito, a função do corpo lúteo e o endométrio e, portanto, diminui a taxa de gravidez. No entanto, estudo de Isa et al. em 2014 não encontrou associação da taxa de gravidez com a idade semelhante ao nosso estudo. A possível explicação poderia ser que os pacientes foram <40 anos em nosso estudo e que a estimulação ovariana melhora o desenvolvimento folículo e endometrial e o corpo lúteo de boa qualidade resultante impede o defeito da fase lútea.

a duração da infertilidade é outro fator prognóstico estudado com achados conflitantes em diferentes estudos. Hansen et al., Kamath et al., Tomlinson et al., e Ashrafi et al. em seus estudos independentes, descobriu-se que a duração prolongada da infertilidade está associada à diminuição da taxa de sucesso. Semelhante ao presente estudo, Zainul et al. e Tay et al. não encontrou nenhum significado associado à duração da infertilidade .

verificou-se que o crescimento Multifolicular está associado a melhores chances de gravidez em estudos de Nuojua-Huttunen et al., Ibérico et al., e Dickey et al. . Mas o crescimento multifolicular está associado ao risco de gravidez múltipla, portanto, o ciclo é cancelado se >3 folículos forem dominantes (>14 mm). No presente estudo, o número de folículos/ciclos dominantes ( versus ) foi maior entre os pacientes que conceberam, mas a diferença não foi significativa. 13,6% das gestações eram gêmeas.

o Índice de massa corporal também foi estudado como fator prognóstico. Verificou-se que a obesidade está associada à infertilidade anovulatória devido às mudanças na sensibilidade à insulina e ao andrógeno, que afetam o meio hormonal. Em estudo por Wang et al. e Dodson e Haney nenhuma associação com o IMC foi encontrada, o que é semelhante ao nosso estudo ( valor 0,08). A possível razão pode ser que nossos casos de estudo não foram anovulatórios .

a espessura Endometrial foi ligeiramente maior naqueles que conceberam (0,8 versus 0,7; valor 0,748), mas a diferença não foi significativa. Achados semelhantes foram encontrados por estudos anteriores; no entanto, outros descobriram que a espessura endometrial é um fator significativo . 87 pacientes tiveram espessura endometrial inferior a 7 no dia do gatilho, dos quais 6 conceberam (taxa de gravidez 6,8%). Entre aqueles que concebeu no fino ET de grupo (<7 mm) a duração média de estimulação foi de 13 dias, enquanto que aqueles que não concebem foram estimulados por uma média de 10,8 dias, então, talvez, como a duração da estimulação aumentada, o efeito negativo de clomifeno no endométrio reduzido.

entre os fatores masculinos foram estudadas a fração motil total e a morfologia, mas não houve diferença significativa (valor de 0,05 e 0,403, resp.) foi encontrado semelhante ao estudo de Nuojua-Huttunen et al. A possível razão pode ser que, no grupo inexplicável de infertilidade, os homens fossem normozoospérmicos .

Número de ciclos de IIU foi encontrado para ser significativo, com um valor de 0.045; a maioria dos pacientes concebida durante o 1º ciclo, enquanto que o restante concebido no 2º ciclo e nenhum concebida durante o 3º ciclo (Tabela 1). A principal fraqueza deste estudo é o pequeno tamanho da amostra e alta taxa de abandono, pois poucos pacientes foram acompanhados até o terceiro ciclo. Uma alta taxa de abandono pode ser devido à possível mudança de plano, pois o paciente está insatisfeito com o tratamento e frustrado com repetidas visitas hospitalares para injeção e monitoramento folicular. Land et al. estudou as razões para o abandono no programa de fertilização in vitro em um centro onde o tratamento foi livre para os três primeiros ciclos.

a taxa de abandono foi de 26%, 33% e 66% após o 1º, 2º e 3º ciclo, respectivamente. Verificou-se que o abandono após o primeiro dois ciclos foi devido ao mau prognóstico, enquanto após o terceiro ciclo foi devido a razões financeiras.

a duração da estimulação foi significativamente associada ao sucesso (). dias foi a duração média da estimulação entre aqueles que conceberam; ou seja, quando a ovulação ocorreu na época do ciclo natural, o crescimento do folículo foi ótimo e provavelmente o endométrio estava em fase com o embrião em desenvolvimento com melhor receptividade e, portanto, melhor taxa de gravidez.

Em nosso estudo, uma tendência de redução na taxa de sucesso com o aumento do feminino idade foi observado (Tabela 2), embora a taxa de sucesso foi um pouco melhor em >35 anos de idade do grupo, em comparação com 30-35 anos; pode ser devido ao pequeno tamanho da amostra deste grupo () que a diferença não foi estatisticamente significativa. No entanto, muitos estudos documentaram uma queda significativa na taxa de sucesso além dos 40 anos de idade, com nascidos vivos relatados sendo tão baixos quanto 1,4% .

Idade (anos) Positivo Negativo taxa de Gravidez valor
<25 7 44 13.7% 0.936
25-29 9 74 10.84%
30-34 9 79 10.22%
≥35 2 15 11.76%
Tabela 2
> Idade-sábio descrição do IIU resultados.

seria útil para os casais e médicos se um modelo de Previsão para IUI pudesse ser concebido. Um desses modelos de predição para gravidez após IUI foi validado externamente por Leushuis et al., mas ainda falta a análise de impacto; também tem discriminação pobre (AUC 0,59) . Se um modelo de previsão pudesse ser desenvolvido no futuro, o que é preciso e preciso, ajudaria a desenvolver diretrizes sobre o curso do tratamento da infertilidade com base em vários fatores do casal.

a limitação deste estudo foi que o aumento de LH não foi calculado para agendar o momento do gatilho da ovulação.

5. Conclusão

o tratamento da infertilidade inexplicada sem uma causa conhecida é frequentemente difícil. COS com IUI e fertilização in vitro oferece melhores chances de sucesso em comparação com a gestão expectante. Em nosso estudo, vários fatores para cos/IUI foram estudados, dos quais a duração da estimulação e o número de ciclos de tratamento foram encontrados para prever significativamente o sucesso. A taxa geral de gravidez por ciclo em nosso estudo foi de 11,29%, enquanto a taxa de natalidade ao vivo foi de 9,2% e 86,3% foram gestações únicas. A maioria das outras variáveis não se mostrou significativa. Com uma baixa taxa de sucesso observada em COS com IUI em casos de infertilidade inexplicada, a fertilização in vitro parece ser um tratamento lógico de escolha, especialmente para pacientes que vêm de longa distância para um centro de cuidados terciários, onde repetidas visitas hospitalares por vários ciclos de IUI podem não ser possíveis. Um modelo de previsão bem formulado ajudaria na tomada de decisão tanto para o médico assistente quanto para o casal com base nos fatores presentes.

interesses concorrentes

os autores declaram que não há interesses concorrentes em relação à publicação deste artigo.

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